機械学習による結合親和性予測の今までとこれから：複合体構造データの重要性

岡田 晃季（第一三共株式会社）

近年、AIベースの結合親和性予測モデルが続々とリリースされてきており、その多くは FEP（自由エネルギー摂動法）と同等の精度を持つと主張されている。この主張について社内データにおいても同様のことが言えるかを検証するため、昨年我々のチームでは社内データセットを用いて AIベースモデル（Boltz-2）の親和性予測をベンチマーク評価した。結果として、一定の相関性を示す一方で、データ量が少ない領域では精度が低下するという限界も明らかにした（CBI2025ポスターセッションにて発表）。この結果は、多くの「機械学習」モデルに共通して見られる現象であり、十分に予想される結果であった。

本講演では、まず Boltz-2社内ベンチマーク結果を踏まえ、AIベースの親和性予測において精度向上に向けて何ができるのか、また技術的なボトルネックである適用可能領域（Applicability Domain）​の問題について議論したい。加えて、モデルの訓練・検証・テストに使用するデータセットの重要性についても考察する。

抗体医薬品の開発適合性・製造適合性の研究

鬼塚 正義 （徳島大学）

優れた治療効果を秘めながらも、実用化の壁に阻まれている組換え抗体は少なくない。その最大の要因は「難発現性」である。特に抗体工学によって高度にデザインされた次世代型抗体は、低い溶解性や強い凝集傾向を示すことが多く、製造プロセスの構築を困難にしている。我々の研究室では、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞を用いて、難発現性二重特異性抗体の生産系確立を目指している。本発表ではアカデミアらしい自由な発想に基づき、開発適合性・製造適合性の視点から、抗体工学・細胞工学・バイオプロセス工学を融合させた包括的なエンジニアリング研究を紹介する。

In Silico Modeling of Protein-Degrader Mediated Ternary Complexes and Screening of Bifunctional Degrader Designs

Markus Kossner（Chemical Computing Group）

Targeted protein degradation by heterobifunctional molecules consisting of two binders connected by a linker has emerged as a revolutionary therapeutic approach. Instead of targeted protein inhibition, the approach focuses on the naturally occurring ubiquitination process whereby proteins are degraded into peptide fragments. Given the relative scarcity of ternary complex crystal structures, computational modeling provides much needed insight into these systems to aid in deciphering multi-component SAR. In this work, several methods are described and validated for generating in silico ensembles of protein degrader-mediated ternary complexes. Clustering and filters based on characteristics of the proposed ternary complexes are developed to identify those that resemble known crystal structures. The ability to score potential degrader design across diverse systems using the optimized 4B method is discussed, focusing on the level of precision that can be expected for prospective degrader screening campaigns.

抗体医薬品の創薬段階における物性評価へのMOE活用事例

下村 拓矢（アステラス製薬株式会社）

抗体医薬品の創薬段階では、CMC開発における製造性リスクを評価・低減するため、発現性、精製性、高濃度化処方検討、安定性を中心としたDevelopability評価を実施している。本発表では、MOEを活用した配列ベースの物性予測事例として、PTMリスク、疎水性および電荷特性の評価について紹介する。創薬初期ではサンプル量が限られるため、実験を伴わない予測評価は有用な判断材料となる。また、高濃度化処方開発における粘性予測への応用として、各種処方で取得した粘度とkD値の相関解析およびMOEによる表面パッチ解析を組み合わせた取り組みを紹介し、初期Developability評価および高濃度化予測へのMOEの貢献を議論する。

MOEを基盤としたAI低分子創薬ワークフロー
― REINVENT4（分子生成AI）、AiZynthFinder（合成経路予測）、ADMET-AI（ADMETプロパティ予測）との連携 ―

木村 嘉朗 （株式会社モルシス）

近年、AI技術の急速な発展に伴い、多様なAI創薬ツールが登場しています。一方で、これらを実際の研究に活用するためには、複雑な設定ファイルの作成やプログラミングが必要となる場合が多く、情報科学の専門知識を持たない研究者にとって導入・運用のハードルは依然として高いという課題があります。

この課題を解決するため、MOEを基盤とした統合的 AI 創薬ワークフローを構築し、REINVENT4（分子生成AI）、AiZynthFinder（合成経路予測）、ADMET-AI（ADMETプロパティ予測） を MOE の GUI からシームレスに利用できる環境を開発しました。本講演では、これらのGUIの機能概要とこれらのAI創薬ツールを連携させた分子設計について紹介します。

アカデミア創薬を加速させるMOEの活用とノウハウ共有法

清水 秀幸 （東京科学大学）

近年の大規模タンパク質言語モデル（PLM）の台頭は、生体分子の配列情報のみから機能性ペプチドや分子間相互作用を高精度に予測する道を開き、創薬探索のパラダイムを大きく変えつつある。しかし、AIによるディープラーニングモデルは広大な探索空間から候補分子を瞬時に絞り込める一方、それらが実際に立体構造をとり物理化学的に機能するかという構造妥当性や詳細な分子メカニズムを直接担保することはできない。アカデミア創薬を迅速かつ低コストに推進するためには、AIの圧倒的な探索力と、計算化学・分子モデリングによる精密な検証力をいかにシームレスに融合させるかが極めて重要である。

本講演では、我々が開発したいくつかのプラットフォームを題材にAI駆動型創薬におけるMOEの具体的な活用例とその価値を提示する。低分子化合物はもちろん、例えば抗菌活性ペプチドの探索や抗体創薬やPROTACの創成といったさまざまなモダリティにおいて、MOEが不可欠な役割を果たした事例を紹介する。また、チーム内でのワークフローの構築とノウハウ共有法についても議論する。AI×計算化学のハイブリッドアプローチが、次世代のアカデミア創薬をどのように加速させるか、実例を交えて共有したい。

Mastering Water Molecules: From 3D-RISM to HydraMap

Yan Li （Fudan University）

Water molecules play a crucial role in protein-ligand recognition, modulating binding thermodynamics through hydrogen bond networks and desolvation penalties. Accurate characterization of hydration sites remains a central challenge in structure-based drug design.

Existing methods, such as WATsite and 3D-RISM, provide reliable predictions through molecular dynamics or statistical mechanics, but their high computational costs and complex workflows limit their applications in high-throughput tasks. To address this issue, we developed HydraMap, an empirical knowledge-based method that predicts hydration sites using the statistical potential of atom pairs extracted from crystal structures. HydraMap achieves 1,000-fold and 30-fold speedups over WATsite and 3D-RISM, respectively, while maintaining comparable accuracy. Integrating its derived desolvation energy term (DEWED) into the X-Score function significantly enhanced screening performance on the DUD-E benchmark, with improvements in enrichment factors and AUC values for over 70% of the 102 tested targets.

In subsequent work, we extended HydraMap to include ligand-bound states by augmenting statistical potentials with solvation structures from nearly 10,000 MD-simulated small molecules. The resulting second-generation desolvation method effectively explains structure-activity relationships of multiple targets, demonstrating its practicality in lead compound optimization.

Looking ahead, we envision deep learning as the next frontier—enabling real-time, physics-grade hydration prediction through graph-based and equivariant neural networks, potentially transforming solvation-aware scoring into a routine component of drug discovery pipelines.