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概要

 

分子シミュレーション

分子シミュレーションとは、計算機を用いて物質科学全般の現象を探るための方法論です。分子のポテンシャルエネルギーや最安定構造など、物質の特性を分子レベルで解明することができます。

ポテンシャルエネルギー計算

分子系のポテンシャルエネルギーを推算します。これにより、分子の配座の違いによるポテンシャルエネルギーの差や、リガンド-受容体複合体など分子間の相互作用エネルギーを計算できます。計算に使用する分子力場として、生体高分子(タンパク質や核酸)向けのAmber94/99、CHARMM27、低分子またはリガンド-受容体複合系向けのMMFF94s、更には拡張Huckel法に基づいた原子タイプ非依存的な力場Amber10:EHT/Amber14:EHTなどを搭載しており、分子系に適した力場による高精度なエネルギー計算が可能です。溶媒効果として、距離依存誘電率や反応場、一般化ボルンモデル(MM/GBVI)を利用できます。

構造最適化計算

エネルギー極小化計算の例

エネルギー極小化計算の例:
構造ひずみの大きい(赤)初期構造から安定な極小化構造(青)を算出

初期構造から、よりエネルギーの小さい構造を算出し安定な分子構造を求める方法です。必ずしも最安定構造が求まるわけではありませんが、平衡状態にある分子配座の一つを短時間で求めることができます。エネルギー極小化の収束アルゴリズムとしては、最大傾斜法(SD)、共役勾配法(CG)、ニュートンラプソン法(TN)が搭載され、タンパク質など高分子を含む系でも効率良く高速に計算を行えます。必要に応じて一部の原子座標の固定や、原子間距離・角度・二面角の拘束を設定できます。

水素原子付加状態の最適化(Protonate3D)

X線結晶構造解析による生体高分子の立体構造データの多くには、水素原子の位置情報が含まれていません。ポテンシャルエネルギーは水素原子の有無や位置、イオン化状態によって大きく変化するため、生体高分子のシミュレーションではまず水素原子の位置を正確に予測することが重要です。Protonate3Dは、立体構造の取り得る水素原子付加状態から最も安定な状態を探索する機能です。温度、pH、塩濃度を考慮して、タンパク質や結合している化合物のイオン化状態、互変異性体、水素原子の位置、側鎖のフリップ状態を最適化することで最もエネルギーが安定となる水素原子付加状態を予測します。取り得る膨大な状態の組み合わせから高速に最適解を求めるUnary Quadratic Optimization (UQO)アルゴリズムを搭載しています。
Labute, P. Protonate3D: Assignment of ionization states and hydrogen coordinates to macromolecular structures. Proteins: Struct., Funct., Bioinf. 2009, 75, 187–205.

分子動力学法

分子動力学法は、運動方程式に従って原子や分子集団の時間発展を追跡するシミュレーション方法です。これにより、熱運動によるタンパク質の揺らぎや分子の拡散速度などの動的な振る舞いを表現することができます。

熱力学的な系の条件として、温度や圧力、体積などを一定もしくは経時変化するよう指定できます。溶媒の配置と周期境界条件の設定を行うインターフェースから容易に系を構築して分子動力学計算を実行できます。また計算エンジンとしてNAMDやAmberを利用することができます。

配座解析

配座解析の結果例

配座解析の結果例:
Ball&Stick表示部分で重ね合わせたもの

分子の取り得る様々な安定配座を発生し、最安定構造を検索する方法です。網羅的に二面角を回転させて探索する方法や、ランダムに探索する方法、分子動力学法による熱運動からサンプリングする方法があります。網羅的に二面角を回転させる場合、探索漏れの可能性は低いですが、自由度の高い分子に対しては非常に多くの配座が発生するため計算に時間がかかります。一方、ランダムに探索する方法は、探索漏れの可能性はありますが、発生する配座を制限させることにより、比較的短時間で最安定構造に近い構造を探索することができます。分子動力学法でのサンプリングは通常、長時間の計算結果から構造を抽出しますが、MOEでは低振動モード解析による初速度の重み付けを行うことで、1つの安定配座から別の安定配座への構造変化を効率よく引き起こす手法を採用しています。これによりペプチドや大環状分子といった探索空間が膨大な分子に対しても効率よく安定配座を抽出できます。

MOEには、網羅的に配座を発生するSystematic法と、確率分布に従ってランダムに配座を発生するStochastic法、そして振動モード解析と分子動力学法を組み合わせたLowModeMD法の3つの方法があります。LowModeMD法は配座解析だけでなく、タンパク質のループ構造のサンプリングなどにも利用できます。

分子アライメント

Flexible Alignmentは、複数の低分子を自動で重ね合わせる機能です。各分子のもつ特性がより良く重なるように構造を変化させるフレキシブルな重ね合わせを行います。分子配座や一部の原子座標を固定した重ね合わせ、テンプレート構造を使用した重ね合わせも可能です。得られた重ね合わせは特性の重なりとひずみエネルギーで評価されます。

Flexible Alignmentによる Serotonin 5-HT3受容体アゴニスト5種の重ね合わせ結果

静電ポテンシャル解析

分子の表面電荷や等電位面を解析することにより、静電的相互作用が分子間相互作用にどのように影響しているかを理解することができます。計算結果は、分子表面上にカラーマップ表示、任意の電位について等電位面をグラフィカルに表示できるので、静電ポテンシャルの影響を直感的に理解することができます。

分子表面

量子化学計算

原子を原子核と電子の集合体として扱い、エネルギーや分子の性質をシュレディンガー方程式を用いて予測します。MOEは半経験的分子軌道計算ソフトウェア MOPAC7を搭載しており、低分子の生成熱や第一イオン化エネルギーなど、電子レベルでの解析が可能です。またMOPAC
2016
GaussianADF、GAMESSといった量子化学計算計算ソフトウェアとのインターフェイスも搭載しています。計算結果として得られるHOMO・LUMOや、電子密度も表示可能です。

MOPAC7での計算結果: HOMO軌道(赤・青)と電子密度(緑メッシュ)


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